我們始終在強(qiáng)調(diào)，藥物最重要的三個(gè)特征就是安全、有效、質(zhì)量可控。前面我們已經(jīng)介紹了藥物有效性評價(jià)相關(guān)的內(nèi)容，本文再從安全性角度來介紹一些與藥物安全相關(guān)的評價(jià)指標(biāo)。

提到藥物安全性，就不得不提一下沙利度胺（反應(yīng)停）作為藥物安全評價(jià)的典型反面教材。在該藥上市的短短幾年，全球出生了 10000 余名短肢畸形的嬰兒（海豚兒）。而 FDA 審查員凱爾西女士在審查該藥物的上市申請時(shí)，在一項(xiàng)研究中看到沙利度胺有神經(jīng)系統(tǒng)副作用，堅(jiān)持要求廠商補(bǔ)充試驗(yàn)資料。正是這樣的堅(jiān)持，使得美國避免了這場悲劇，凱爾西女士也因此獲得了肯尼迪親自授予的“杰出聯(lián)邦公民總統(tǒng)獎”。在凱爾西女士的大力推動下，美國通過了《柯弗瓦哈里斯修正案》，該法案要求：

新藥上市前需向 FDA 證明產(chǎn)品的有效性和安全性。

根據(jù) 2012 年一篇文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)，在臨床試驗(yàn)階段因安全性原因失敗的藥物占了很大的比重。這就更加要求我們在臨床前階段要非常全面謹(jǐn)慎地進(jìn)行安全性評價(jià)，畢竟“Kill Early”可以盡量避免臨床失敗的巨大損失。

藥物安全性評價(jià)相關(guān)的試驗(yàn)

藥物安全性評價(jià)主要涉及以下幾類試驗(yàn)。

一般藥理學(xué)（安全性藥理學(xué)）試驗(yàn)

研究藥物在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時(shí)，潛在的不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良影響，即觀察藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。

急性毒性試驗(yàn)

急性毒性是指藥物在單次或24小時(shí)內(nèi)多次給予后一定時(shí)間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。

試驗(yàn)應(yīng)采用至少兩種哺乳動物進(jìn)行試驗(yàn)，一般應(yīng)選用一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類動物。原則上，給藥劑量應(yīng)包括從未見毒性反應(yīng)的劑量到出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的劑量，或達(dá)到最大給藥量。

長期毒性試驗(yàn)

又叫重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，必要時(shí)還包括毒代動力學(xué)，主要描述動物重復(fù)接受受試物后的毒性特征，它是能否過渡到臨床試驗(yàn)的主要依據(jù)。

重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可以：

• 預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、量效和時(shí)效關(guān)系、以及可逆性等；

• 判斷受試物重復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織；

• 如果可能，確定未觀察到臨床不良反應(yīng)的劑量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；

• 推測第一次臨床試驗(yàn)（First in Human, FIH）的起始劑量，為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供安全劑量范圍；

• 為臨床不良反應(yīng)監(jiān)測及防治提供參考。

與急性毒性試驗(yàn)一樣，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)通常也要采用兩種實(shí)驗(yàn)動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類。

重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)原則上至少應(yīng)設(shè)低、中、高 3個(gè)劑量組，以及1個(gè)溶媒（或輔料）對照組，必要時(shí)設(shè)立空白對照組和/或陽性對照組；高劑量原則上使動物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，低劑量原則上相當(dāng)或高于動物藥效劑量或臨床使用劑量的等效劑量，中劑量應(yīng)結(jié)合毒性作用機(jī)制和特點(diǎn)在高劑量和低劑量之間設(shè)立，以考察毒性的劑量-反應(yīng)關(guān)系。

特殊安全性試驗(yàn)

• 過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)

• 復(fù)方制劑中多種成分毒性相互影響的試驗(yàn)

• 致突變試驗(yàn)

• 生殖毒性試驗(yàn)

• 致癌試驗(yàn)

• 依賴性試驗(yàn)

藥物安全性評價(jià)主要數(shù)據(jù)指標(biāo)

• 最大耐受劑量（MTD）是指在急性毒性試驗(yàn)中，受試物不引起受試對象（實(shí)驗(yàn)動物）出現(xiàn)死亡的最大劑量。

• 最大無毒性反應(yīng)劑量（NOAEL），指藥物在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，按一定的檢測方法或觀察指標(biāo)，不能觀察到任何損害作用的最高劑量。

• 最小致死劑量（MLD），引起個(gè)別動物死亡的最小劑量。

對這幾個(gè)指標(biāo)簡單理解之后，我們重點(diǎn)來理解安全劑量范圍這個(gè)概念。

安全劑量范圍

安全劑量范圍，又常叫安全窗，指藥物的最小有效量和最小中毒量之間的距離。通常又以安全系數(shù)進(jìn)行衡量，安全系數(shù)（SI）為 最小中毒劑量（TD5，其效應(yīng)為死亡，則為 LD5）與最小有效劑量（ED95）之間的比值。SI 值越大，表明藥物安全性較大。

下面，我們結(jié)合下圖進(jìn)一步來理解。安全劑量范圍就是從藥物安全有效的角度進(jìn)行考量，即藥物的劑量既要能對大部分人有效，還要對大部分人沒有毒副作用，也就是說下圖中安全范圍所示的劑量區(qū)間。

這里面還涉及到了治療指數(shù)的概念。如果說安全范圍更多考慮安全性的話，治療指數(shù)則更偏重于讓大部分人群可以從藥物中整體受益。治療指數(shù)（TI）為半數(shù)中毒劑量（TD50，若效應(yīng)為死亡，則為 LD50）與半數(shù)有效劑量（ED50）的比值。如上圖所示，A 藥物的治療指數(shù)與 B 藥物相同，但是 A 藥的安全范圍比 B 藥大。

雖然在實(shí)際研發(fā)過程中，特別抗腫瘤藥的研發(fā)，研發(fā)人員很多時(shí)候很難找到像 A 藥這樣安全系數(shù)這么理想的藥物，但所有的研發(fā)優(yōu)化目的都是從有效性和安全性兩個(gè)維度提高藥物的安全范圍。

我們以 ADC（抗體偶聯(lián)）藥物為例，來進(jìn)一步理解安全性問題。

恒瑞生物 SHR-A1403

2017 年 1 月 24 日，恒瑞醫(yī)藥公告稱公司具有自主知識產(chǎn)權(quán)的 c-Met ADC 獲 FDA 許可開展臨床試驗(yàn)。該產(chǎn)品編號為 SHR-A1403，時(shí)間原因，這里直接引用網(wǎng)友對該品種的優(yōu)勢描述，不再具體討論數(shù)據(jù)。

SHR-A1403 相較于艾伯維同類產(chǎn)品 ABBV-399 具有如下優(yōu)勢：首先，SHR-A1403 采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，在單抗與化學(xué)小分子毒素的比例控制實(shí)現(xiàn)方面將更加精準(zhǔn)；基次，SHR-A1403 的偶聯(lián)藥物采用了恒瑞自身管線中的化學(xué)藥物 SHR153024，該藥物的安全窗口較艾伯維 ABBV-399 的偶聯(lián)藥物 MMAE 高了 64 倍。

定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)作為新一代 ADC 藥物的重點(diǎn)發(fā)力方向，目的就是為了定點(diǎn)、定量地實(shí)現(xiàn)抗體與小分子毒素的偶聯(lián)，提高產(chǎn)品的均一性，進(jìn)而避免引入復(fù)雜的干擾因素；恒瑞采用自研的小分子毒素，從安全窗上相較于艾伯維競品有所提升。兩方面綜合作用，有可能會為 SHR-A1403 安全性提升帶來幫助。

多禧生物 DAC-002

2019 年 12 月 3 日，君實(shí)生物發(fā)布公告稱，其與杭州多禧生物科技有限公司簽署了協(xié)議，通過獨(dú)占授權(quán)方式從多禧生物獲得許可使用 DAC-002 （注射用重組人源化抗 Trop2 單抗-Tub196 偶聯(lián)劑）。根據(jù)該協(xié)議， 杭州多禧將獲得 3000 萬元人民幣的首付款和 226.8 萬元人民幣的樣品制備費(fèi)用， 從 DAC-002 在許可區(qū)域內(nèi)獲批臨床至獲批上市，君實(shí)生物將按研發(fā)進(jìn)展向杭州多禧支付累計(jì)不超過 2.7 億元人民幣的研發(fā)及上市里程碑款，并在 DAC-002 實(shí)現(xiàn)商業(yè)化銷售后向杭州多禧支付年銷售收入 6%-10% 的收益分成。

筆者曾有幸與多禧生物趙永新博士交流，趙博士基于海外多年 ADC 藥物的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)（多禧主要團(tuán)隊(duì)成員曾參與了重要 ADC 藥物 Kadcyla 的研發(fā)和臨床上市過程），回國創(chuàng)業(yè)至今做出了令人印象深刻的工作。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)公開資料，多禧生物在產(chǎn)品研發(fā)過程中把“安全”立為首要原則，并在降低毒性、擴(kuò)大藥物治療窗口上下功夫。

公開資料還提到多禧生物第一款 ADC 藥物 DX126-262 的安全性評價(jià)數(shù)據(jù)。

從目前的安評實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，DX126-262 的治療窗口和療效都明顯優(yōu)于傳統(tǒng) ADC 藥物，同時(shí)毒副作用也小很多。我們的試驗(yàn)結(jié)果顯示，受試對象（猴）對 DX126-262 的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）是 200mg/kg（Kadcyla 為 30mg/kg），動物模型最低有效劑量（Minimum Effect Dose，MED）為 1.5mg~2mg/kg（Kadcyla 為 2~3mg/kg）。所以和 Kadcyla 比較，我們將 DX126-262 的最大耐受劑量提高了 6 倍多，同時(shí)又降低了最低有效劑量，這樣 Kadcyla 的治療窗口就提高了很多。
Kadcyla 的人體最大耐受劑量和用于治療量均是 3.6mg/kg，Kadcyla 的治療窗口極其有限，無法讓病人長期用藥，此藥物無法走得更遠(yuǎn)。

DX126-262 目前在國內(nèi)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，臨床試驗(yàn)結(jié)果非常值得期待，希望最終能成功上市。

除了臨床前的安全性評價(jià)試驗(yàn)之外，藥物進(jìn)入臨床 I 期試驗(yàn)之后，也要進(jìn)行初步的安全性和劑量摸索。這里以亞盛醫(yī)藥的產(chǎn)品數(shù)據(jù)舉例：

• HQP1351 針對 TKI 耐藥的 CML 慢性期（CP）或加速期（AP）患者的 I 期臨床試驗(yàn)在中國開展，共入組 11 個(gè)劑量組（1mg 遞增到 60mg），最終確定 60mg QOD 為劑量限制性毒性（DLT）劑量， 50mg QOD 為最大耐受劑量（MTD），40mg QOD 為 II 期臨床推薦用藥量（RP2D）。

• APG-2575 針對治療血液腫瘤的 I 期臨床試驗(yàn)已在美國和澳大利亞啟動，迄今未觀察到任何劑量限制性毒性（DLT）以及 Bcl-2 抑制劑常見的腫瘤溶解綜合征（TLS），顯示了 APG-2575 在臨床試驗(yàn)中的良好的安全性。正是基于 APG-2575 良好的臨床前數(shù)據(jù)及早期臨床數(shù)據(jù)，亞盛醫(yī)藥針對 APG-2575 在聯(lián)合 CD20 單抗、BTK 抑制劑等藥物治療 CLL/SLL、WM、AML 的 Ib/ II 期研究接連獲得中美兩國藥監(jiān)部門的臨床許可。

其中，HQP1351 目前已在國內(nèi)遞交上市申請。大家如果感興趣的話，可以去檢索相關(guān)競品的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行對照，來看看亞盛的這兩個(gè)產(chǎn)品安全性處于什么水平。